В 1360-е годы за чертой города, к юго-востоку от Кремля, на левом берегу реки Яузы митрополит Алексий, во исполнение обета, основал мужской Спасский монастырь с деревянным собором в честь Образа Спаса Нерукотворного.
Монастырь был основан на перекрестье двух оживленных путей. Одна дорога, начинавшаяся на площади у Рогожской заставы (ныне шоссе Энтузиастов), вела на восток, во Владимир и Нижний Новгород. Другая дорога, называвшаяся Болвановской, шла через Таганскую площадь на юг, в Коломну, Рязань и дальше в Золотую Орду.
В Средние века обитель неоднократно подвергалась нападениям. Видела она и литовских князей Ольгерда (1368 и 1371 годы) и Кейстута (1372 год), и золотоордынского хана Тохтамыша (1382 год), и крымского хана Девлет-Гирея (1571 год). В 1611 году, в эпоху Смуты, монастырь пострадал от нашествия поляков.
В XV веке, при третьем игумене — Александре, вместо деревянного собора Спаса Нерукотворного Образа возвели новый, белокаменный. Это древнейший из сохранившихся за пределами Кремля московских храмов, шедевр не только русской, но и мировой архитектуры.